Uno studio clinico europeo apre nuove speranze per milioni di persone
Una ricerca clinica condotta in Europa sta offrendo una prospettiva concreta a milioni di pazienti che soffrono di apnea notturna ma non riescono a tollerare la maschera CPAP. Un farmaco antiepilettici già esistente ha dimostrato di essere in grado di ridurre significativamente il numero di interruzioni respiratorie durante il sonno.
L’apnea ostruttiva del sonno colpisce fino a un miliardo di persone nel mondo. Molte non sanno nemmeno di esserne affette: si svegliano stanche, accusano mal di testa, faticano a concentrarsi, aumentano di peso e i familiari si lamentano dei loro forti russamenti. Il trattamento più efficace rimane il dispositivo CPAP, che attraverso una maschera insuffla aria nelle vie aeree a pressione costante. Il problema è che una parte consistente dei pazienti non riesce a sopportarne l’uso.
Quanto è diffusa davvero l’apnea notturna?
L’apnea ostruttiva del sonno è una condizione in cui le vie aeree si ostruiscono ripetutamente durante il riposo, causando temporanee interruzioni del respiro. Centinaia di milioni di persone ne sono colpite, e il dato reale potrebbe essere ancora più alto. In molti non collegano mai la loro stanchezza mattutina, le difficoltà di concentrazione o l’aumento di peso a una qualità del sonno compromessa.
Senza trattamento, l’apnea aumenta il rischio di ipertensione, infarto, ictus e diabete di tipo 2. La sonnolenza diurna peggiora la qualità della vita e incrementa il pericolo di incidenti stradali. Eppure molti pazienti abbandonano la terapia, perché il metodo più efficace disponibile — il dispositivo CPAP — impone di indossare una maschera ogni singola notte.
Le indagini condotte tra i pazienti rivelano che il disagio legato all’utilizzo è molto più spesso la causa dell’abbandono rispetto alla mancanza di efficacia. Il CPAP può eliminare quasi completamente le apnee, se la maschera viene usata con regolarità. La ricerca clinica si sta quindi orientando sempre più verso lo sviluppo di farmaci capaci di sostituire il dispositivo meccanico almeno in una parte dei pazienti.
Il sultiame ha ridotto le interruzioni respiratorie del 47% nello studio clinico
Risultati straordinari sono emersi dallo studio clinico europeo FLOW, che ha testato l’efficacia del farmaco sultiame in pazienti con apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave. Il sultiame è un antiepilettici di vecchia data, ben conosciuto e usato principalmente in neurologia. Lo studio ha valutato se fosse in grado di ridurre il numero di episodi di apnea e migliorare la saturazione di ossigeno nel sangue durante la notte.
In totale 298 adulti provenienti da cinque paesi europei hanno partecipato alla ricerca. La durata del trattamento è stata di 15 settimane e i partecipanti sono stati suddivisi in gruppi con dosaggi diversi del farmaco o placebo. Alle dosi più elevate, il sultiame ha ridotto il numero medio di interruzioni respiratorie notturne del 47%, migliorando contemporaneamente la saturazione di ossigeno durante il sonno.
Si tratta di un risultato molto significativo, considerando che fino ad oggi non esisteva alcun preparato orale in grado di agire direttamente sui meccanismi dell’apnea. Tutti i tentativi precedenti si erano concentrati principalmente sulle conseguenze della malattia o sul miglioramento della tolleranza verso la maschera CPAP. Il sultiame rappresenta il primo vero alternativo farmacologico alla ventilazione meccanica.
I ricercatori coinvolti nello studio FLOW sottolineano che i risultati devono essere confermati da ulteriori sperimentazioni cliniche. Per il momento ci si trova nella fase 2 dei test, in cui si definiscono l’intervallo di dosaggio, il meccanismo d’azione e il profilo di sicurezza. Prima che il farmaco arrivi negli ambulatori medici comuni, sarà necessario uno studio di fase 3 con un numero maggiore di pazienti e un periodo di follow-up più lungo.
Come agisce il sultiame sull’apnea notturna
Il sultiame appartiene alla categoria degli inibitori dell’anidrasi carbonica. Nel contesto dell’apnea del sonno, l’aspetto più rilevante è la sua capacità di stabilizzare il controllo respiratorio, ovvero il modo in cui cervello e corpo reagiscono alle variazioni dei livelli di ossigeno e anidride carbonica. In alcuni pazienti con apnea si verifica quello che viene definito un elevato loop gain, una condizione in cui il sistema di regolazione respiratoria reagisce in modo eccessivo.
Questo genera un pattern caratterizzato da fasi alterne di respirazione molto rapida e profonda seguite da una completa interruzione del respiro. Il sultiame aiuta a “calmare” questo sistema, rendendo la respirazione notturna più regolare. Studi precedenti di dimensioni minori hanno anche descritto come il farmaco migliori il tono muscolare della faringe, riducendo la frequenza con cui le vie aeree collassano e diminuendo così il rischio di ostruzione durante il sonno.
Specialisti di reparti neurologici e pneumologici fanno notare che il sultiame agisce su uno solo dei quattro meccanismi principali alla base dell’apnea ostruttiva. Nei pazienti in cui l’instabilità del controllo respiratorio costituisce il problema principale, il farmaco ha buone probabilità di funzionare bene. Quando invece l’anatomia della faringe e il peso corporeo rappresentano il fattore dominante, l’efficacia potrebbe essere più limitata.
In studi precedenti di breve durata, i ricercatori non hanno osservato una riduzione apprezzabile della sonnolenza diurna né un miglioramento della qualità della vita, nonostante la diminuzione degli episodi di apnea. Questo suggerisce che il farmaco non si adatta allo stesso modo a tutti i profili di pazienti. Si stanno quindi sviluppando strumenti diagnostici in grado di identificare in anticipo chi ha le maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con sultiame.
Effetti collaterali e sicurezza nell’uso a lungo termine
Durante lo studio FLOW gli effetti collaterali si sono verificati con una certa frequenza, ma nella maggior parte dei casi erano lievi e si risolvevano spontaneamente. Il più comune è stato la parestesia, ovvero una sensazione di intorpidimento, formicolio o “scosse elettriche” nelle dita o intorno alla bocca. Questo fenomeno è collegato al meccanismo d’azione degli inibitori dell’anidrasi carbonica e di norma non richiede l’interruzione della terapia.
Gli effetti collaterali più frequenti erano transitori e non pericolosi:
- Parestesie alle dita e intorno alla bocca
- Lieve intorpidimento della pelle
- Alterazioni del gusto o percezione gustativa modificata
- Mal di testa occasionali
- Lievi disturbi gastrointestinali
- Secchezza delle fauci
- Stanchezza nelle prime fasi del trattamento
- Raramente disturbi del sonno o agitazione
Il trattamento è stato monitorato in merito alla tollerabilità a vari dosaggi. I ricercatori hanno tenuto sotto controllo la funzione renale, poiché gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono influenzare l’eliminazione di sali e liquidi. Una valutazione completa della sicurezza a lungo termine richiederà ulteriori studi con follow-up esteso a mesi o anni.
Alcuni specialisti di centri universitari per i disturbi del sonno ricordano che il sultiame viene utilizzato in neurologia da decenni, quindi il suo profilo di sicurezza di base è relativamente noto. La questione aperta riguarda il comportamento del farmaco nel trattamento prolungato di pazienti con apnea, che spesso presentano anche ipertensione, obesità o diabete.
Altri farmaci in sviluppo clinico: l’era della farmacologia del sonno è iniziata
Il sultiame non è l’unico candidato al trattamento orale dell’apnea ostruttiva del sonno. Diverse aziende farmaceutiche stanno lavorando attivamente su altre molecole indirizzate a diversi aspetti della malattia. Al posto dell’unica soluzione universale — “dispositivo CPAP con maschera per tutti” — sta prendendo forma un approccio più personalizzato, in cui la terapia viene scelta in base al meccanismo patologico specifico del singolo paziente.
L’azienda Apnimed ha annunciato l’intenzione di presentare una domanda di registrazione alla FDA americana per il preparato AD109, una combinazione di due sostanze note: aroxybutinina e atomoxetina. Questo abbinamento mira a migliorare la funzione neuromuscolare delle vie aeree superiori, aumentandone il tono e la resistenza al collasso notturno. AD109 agisce quindi su un meccanismo diverso rispetto al sultiame: invece di stabilizzare il controllo respiratorio, rinforza le strutture attraverso cui passa l’aria.
Un altro progetto è IHL-42X, sviluppato dall’azienda Incannex Healthcare. Anche in questo caso si tratta di una terapia combinata basata su due sostanze già note, che insieme dovrebbero ridurre gli episodi di apnea. Il preparato ha già raggiunto la fase 2 del percorso di sperimentazione.
Novità importanti sono arrivate anche da un’altra direzione. Dalla fine del 2024, tirzepatide nella forma del preparato Zepbound è diventato il primo farmaco ufficialmente approvato per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno nelle persone obese. Agisce in modo indiretto: riducendo il peso corporeo, diminuisce la pressione dei tessuti sulle vie aeree. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti che perdevano peso grazie al tirzepatide registravano un numero significativamente inferiore di episodi di apnea.
Ricercatori di facoltà di medicina e istituzioni specializzate nei disturbi del sonno stanno monitorando anche farmaci che influenzano il rilascio di neurotrasmettitori nel tronco encefalico. Queste sostanze potrebbero potenzialmente migliorare il coordinamento dei muscoli respiratori e impedire che si rilassino durante il sonno REM, la fase in cui l’apnea si manifesta con maggiore frequenza.
Cosa possono aspettarsi i pazienti nei prossimi anni?
Per chi ogni sera indossa la maschera CPAP contando le ore fino al mattino, la prospettiva di una terapia orale suona estremamente allettante. È però importante mantenere i piedi per terra. Né il sultiame né gli altri preparati citati sostituiranno i dispositivi CPAP dall’oggi al domani. Uno scenario più realistico è che tra qualche anno il medico potrà scegliere tra un’ampia gamma di opzioni: dalla classica maschera ai dispositivi intraorali, dalla perdita di peso a varie combinazioni farmacologiche.
Per alcuni pazienti potrebbe essere possibile evitare completamente la maschera, per altri ridurre la pressione dell’aria o la durata dell’utilizzo, migliorando sensibilmente il comfort. Si parla sempre più spesso di “medicina del sonno personalizzata”. Questo significa che il paziente viene sottoposto a una valutazione diagnostica più approfondita prima di prescrivere un determinato farmaco: analisi del pattern delle apnee, valutazione dell’anatomia della faringe, del peso corporeo e della reattività del centro respiratorio. Su questa base lo specialista seleziona un trattamento o una loro combinazione.
Molte persone sottovalutano i sintomi caratteristici della malattia. I più frequenti sono russamento forte e irregolare con pause respiratorie, sensazione di soffocamento o singhiozzi notturni, mal di testa al mattino e bocca secca. Sonnolenza diurna, tendenza ad addormentarsi durante una conversazione o davanti alla televisione, difficoltà di concentrazione, irritabilità e umore depresso: tutto questo dovrebbe spingere a consultare un medico.
Lo standard diagnostico rimane la polisonnografia o i più semplici test domiciliari. Senza una diagnosi corretta sarà difficile, in futuro, scegliere la terapia farmacologica più adatta in base al tipo di disturbo. Nel dibattito sui nuovi farmaci non bisogna dimenticare nemmeno lo stile di vita. Anche la migliore pillola non elimina le conseguenze di una obesità marcata, di un consumo eccessivo di alcol prima di dormire o del fumo.
Le abitudini sane potenziano l’efficacia di qualsiasi terapia
Mantenere un peso corporeo sano, limitare l’uso di sostanze e garantire un sonno regolare aumenta le probabilità che tanto i farmaci quanto un eventuale dispositivo CPAP funzionino in modo più efficace. I medici dei centri per i disturbi del sonno sottolineano che il trattamento farmacologico avrà probabilmente i migliori risultati nei pazienti con un indice di massa corporea inferiore a 30, cioè senza obesità grave. Nelle persone fortemente in sovrappeso, la riduzione del peso rimane la chiave del successo.
Per i medici, i prossimi anni saranno un periodo di rapida evoluzione delle conoscenze e di continuo aggiornamento dell’approccio alla cura dell’apnea. Per i pazienti, è un buon momento per non rimandare la diagnosi: prima viene identificato il problema, maggiori sono le possibilità di beneficiare pienamente della terapia orale quando diventerà parte della pratica clinica quotidiana.
